Tumor Immune Microenvironment and Nivolumab Efficacy in EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Based on T790M Status after Disease Progression During EGFR-TKI Treatment.
Ann Oncol. 2017 Apr 12. doi: 10.1093/annonc/mdx183.
肺癌為全球因癌症而致死最常見的原因之一[1]。近期醫學進展，透過分子診斷將肺癌做基因突變鑑定，檢測突變相關基因(driver mutations)，並進一步將其作為靶向治療(targeted therapy)或趨向個人化的療程。
表皮生長因子受體（EGFR）基因在非小細胞肺癌(NSCLC)為常見的突變基因[2]，而TKIs被作為EGFR突變之NSCLC的一線用藥[2]，然而在使用TKIs後常常造成腫瘤對TKIs產生抗藥性，其過程中常伴隨EGFR基因的二次突變(T790M)。
Osimertinib為第三代EGFR-TKI的藥物，主要針對T790M突變(T790M-positive)的具抗藥性NSCLC患者，但另一個抗藥性族群，T790M未突變(T790M-negtive)的抗藥性NSCLC患者而言，其分子機制尚未清楚，同時與T790M-positive的患者相比，其預後相對較差[3]，因此對T790M-negtive的患者需要有更有效的治療策略。
細胞程式死亡(programmed death-1, PD-1) 為一種淋巴細胞膜上的受體，會調控人體免疫反應，臨床上以PD-1作為結合對象的抗體藥物，如：nivolumab及pembrolizumab，在過去的文獻顯示，這些藥物與臨床藥物docetaxel搭配，能夠延長NSCLC病人的總存活時間[4,5]，然而在EGFR突變的患者效果反而降低，除此之外，在其他回顧性的研究發現EGFR突變會導致NSCLC患者對PD-1的抑制劑反應率下降、Programmed death-ligand 1(PD-L1)表現量降低以及CD8 +腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的產生，不利於臨床治療的反應[6]。然而其中PD-1抑制劑與EGFR-TKI抗藥性機制的關聯性至今尚未清楚。
因此本篇作者進行回顧性的研究，來評估在具有EGFR基因突變NSCLC患者，再產生EGFR-TKI抗藥性後，nivolumab (PD-1抗體抑制劑)與T790M突變與否之間的關聯性。
實驗回顧2012到2016年間的病例，T790M突變檢測主要以血漿中的cfDNA為主(cell-free DNA)。實有包含兩個治療療程的族群(cohort A及B)，cohort A為至少1次EGFR-TKI並且之後使用nivolumab治療；cohort B為經過nivolumab治療後，透過石蠟包埋分析腫瘤組織確定為EGFR-TKI抗藥性的患者。
結果顯示， T790M-positive及T790M-negtive的中位無進展生存其(median progression-free survival, PFS)為2.1和1.3個月(圖一)，另外當DP-L1表達≥1％或<1％時，其PFS各別為2.1個月和1.3個月(圖二)。隨著PD-L1表現量增加(≥1, ≥10 , ≥50%)，PFS有逐漸增加的趨勢。
圖一、比較T790M-positive及T790M-negtive的PFS
圖二、比較DP-L1表達≥1％或<1％的PFS
因此證實，EGFR突變之NSCLC患者，當T790M-negtive時相對於T790M-positive更適合nivolumab藥物治療，而其中可能的原因為T790M-positive患者具有較高PD-L1表達量。在未來，對於具有TKI抗藥性之NSCLC患者，透過基因檢測(T790M)，能更有效地選擇其適合的治療療程。
Edited by A-Kai
參考資料：
1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015; 136: E359–E386.
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer (Version 5) 2017; https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.
3. Oxnard GR, Arcila ME, Sima CS et al. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung cancer: distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation. Clin Cancer Res 2011; 17: 1616–1622.
4. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373: 1627–1639.
5. Herbst RS, Baas P, Kim D-W et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2015; 387: 1540–1550.
6. Gainor JF, Shaw AT, Sequist LV et al. EGFR mutations and ALK rearrangements are associated with low response rates to PD-1 pathway blockade in non-small cell lung cancer (NSCLC): a retrospective analysis. Clin Cancer Res 2016; 22: 4585–4593.
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