35JAK基因家族2.jpg

上篇文章(Golden叔叔大聲說:誰是傑克(JAK)?)中有提到JAK是四胞胎蛋白質,
且這四胞胎蛋白質最主要共通功能是扮演酪氨酸激酶 (Tyrosine kinase) 的角色,
例如有許多第一型及第二型細胞激素受體 (Cytokine receptor) 缺乏酪氨酸激酶domain,所以這些受體必須仰賴JAK幫忙,它們才能啟動訊息傳遞路徑到細胞核內。
JAK從有酪氨酸激酶的特性到啟動訊息傳遞的路徑,這些都會受到這7個domain所控制。


JAK 路徑圖.tif

引用:【The JAK/STAT pathway in obesity and diabetes
Esteban N. Gurzov et.al, The FEBS Journal,  283 (2016) 3002–3015

從COOH端開始,JH1具有酪氨酸激酶的功能,因此又稱激酶domain;JH2則具有類似酪氨酸激酶的功能,
但是沒有任何催化活性 (Catalytic activity),負責調節JH1的作用;那從JH3到JH7的功能是與受體連結,
由此可知,7個domain是缺一不可阿!!!那已經知道JAK正常的功能了,
是不是應該來點反向思考呢? 如果,這神奇的JAK有一天突變了、異常了,那會發生什麼事呢?

 

AML.tif
AML-路徑圖.tif
引用:【The Role of JAK Pathway Dysregulation in the Pathogenesis and Treatment of Acute Myeloid Leukemia】Hun Ju Lee et.al, Clin Cancer Res; 19(2) January 15, 2013

 

根據文獻統整結果,可以知道在不同位置 (例如:JAK2→V617F,是指JAK2基因在exon 14發生點突變,
使在第617位置的胺基酸Valine變成Phenylalanine) 產生突變的JAK會過度活化,使JAK下游訊息傳遞路徑持續進行,而讓細胞不斷的增生,
當過度增生往往是癌症產生的過程,例如:急性骨隨白血病 (Acute myeloid leukemia, AML) 或者是急性巨核細胞白血病 (Acute megakaryoblastic leukemia, AMKL)。
而上述說的AML和AMKL,就是我們常常在韓劇或是連續劇上常看見,且死亡率極高的血癌,

但其實JAK基因家族對於人體是一個很龐大的組織,對於疾病的關係,有更多深層的意義如下:

JAK基因突變與疾病

  1. JAK1在SH2及JH2 domain突變時,會導致罹患急性骨隨白血病 (Acute myeloid leukemia, AML)、急性淋巴性白血病 (Acute lymphoblastic leukemia, ALL)、乳腺導管癌 (Breast ductal carcinoma) 及非小細胞癌 (Non-small cell lung cancer, NSCLC) 的機率增加。
  2. JAK2在exon 12的位置有超過三十個突變會導致紅血球增多症 (Polycythemia vera, PV),另外在JH2 domain突變也會導致急性淋巴性白血病以及紅血球增多症。
  3. JAK3在JH2突變時,少部分會導致急性巨核細胞白血病 (acute megakaryoblastic leukemia),大多數為乳腺導管癌及ALL。
  4. TYK2突變會對病毒及細菌感染敏感度會增加,且TK2基因多態性與自體免疫疾病之間有著強烈關係,例如:多發性硬化症 (Multiple sclerosis)、系統性紅斑狼瘡 (Systemic lupus erythematosus)、克隆氏症 (Crohn disease)、原發性膽管硬化 (Primary biliary cirrhosis) 及第一型糖尿病。


        原來單單一個JAK基因突變,就可能導致這麼多類型的白血病、癌症及自體免疫疾病的產生,真是令人不敢恭維阿!

參考文獻

  1. Roskoski, R., Jr., Janus kinase (JAK) inhibitors in the treatment of inflammatory and neoplastic diseases. Pharmacol Res, 2016. 111: p. 784-803.
  2. Teras, L.R., et al., Residential radon exposure and risk of incident hematologic malignancies in the Cancer Prevention Study-II Nutrition Cohort. Environ Res, 2016. 148: p. 46-54.
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