目前日期文章:201610 (23)

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      這篇文章 (Circadian Rhythms, Sleep, and Disorders of Aging )出自細胞 (Cell)國際期刊,科學家發現患有神經變性疾病 (Neurodegenerative disorders)的病人們,常常有睡眠跟醒來的週期 (Sleep–wake cycles)會呈現不規律的現象,而且在許多動物實驗中,也發現老鼠的睡眠週期有被破壞的現象,因此,有科學家提出睡眠/晝夜節律調節 (Sleep/circadian)是否也可能造成神經細胞失去功能,最終引發神經變病疾病的疑問,近期有幾個研究提提供了一些相關有趣的研究,目前正在進一步分析此假說的可能性。

      為了讓大家更了解晝夜節律系統 (Circadian System)及睡眠系統 (Sleep System)在人體內各別的功能,首先簡單介紹晝夜節律系統 (Circadian System)及睡眠系統 (Sleep System)~

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        RAS在細胞中一般都扮演什麼樣的角色呢?正常情況下,RAS活化後可以藉由下游路徑的開啟,進而影響細胞產生各種生理功能,例如:細胞生長 (Cell growth)、細胞增生 (Cell proliferation)、存活 (Survival)、分化 (Differentiation)、侵襲 (Invasion)、細胞凋亡 (Apoptosis)等[1] (圖一)。

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       Oncogene-induced senescence (OIS) 是指致癌基因誘發衰老。致癌基因為誘發細胞異常生長為癌細胞的基因;什麼是Senescence呢?詳情請參考 【Oh my god!人不服輸,細胞不服老?】。那基因跟衰老又有什麼關係呢?

        以正常的情況來說,基因在人體內是維持正常的生理功能,但是它們本身仍含有轉變成致癌基因的可能,而讓正常基因轉變成致癌基因的原因有許多,如: 放射性物質、化學物質、病毒…等使基因DNA產生突變,其中突變有三種可能:

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        衰老 (Senescence) 可定義為主動性產生內源性因素所引發之組織器官退化,也就是生物體隨著年齡增長伴隨著體內組織器官逐漸衰敗之生理變化,最後常常伴隨著計劃性細胞死亡 (Programmed cell death),而老化 (Aging)則是被動性的因外源性因子隨時間推移所產生之老化生理變化過程,並不一定會導致死亡,但是會降低生物體於對於環境變化的適應力。但是Senescence 與Aging目前仍舊沒有很卻得定義,因此通常無法明確將二者區分清楚。

 

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    脂質扮演重要的成分在於許多生理功能(圖一),如:能量儲存訊息傳遞以及細胞膜的構成[1]。脂質可分成8個類別,其中包含兩種Lipid,各別為脂肪酸(fatty acid)及磷脂質(phospholipid)。脂肪酸為主要代謝成能量的成分之一,主要透過脂肪酸氧化(fatty acid oxidation or β-oxidation)代謝成乙醯輔酶A (acetyl-CoA),接著進入檸檬酸循環(TCA cycle)製造能量ATP。另外,磷脂質主要的功能為構成細胞膜的成分之一,同時也用於細胞間訊息的傳遞

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    葡萄糖(Glucose)是身體代謝產生能量的重要原料之一,葡萄糖會透過不同路徑產生能量,像是五碳糖磷酸途徑(pentose phosphate pathway, PPP)及檸檬酸循環(tricarboxylic acid cycle, TCA)等[1]。而葡萄糖代謝對於核甘酸胺基酸脂質合成是個不可或缺的成分,當葡萄當進入細胞後,會進入糖解作用(glycolysis),形成一個pyruvate與兩個ATP(身體能量代表),而pyruvate會進一步在有氧無氧的環境中被代謝產生更多的ATP,而腫瘤主要透過無氧的方式代謝pyruvate。而無氧的環境更有利於腫瘤的生長。

    而在近期許多的期刊指出,在OIS過程中會改變細胞對葡萄糖的代謝,一部分的期刊顯示,OIS過程會增加細胞對葡萄糖的攝取(uptake)[2],但相反的,也有一部分的期刊指出,OIS過程會降低細胞對葡萄糖的攝取[3],會有不同爭論的原因可能是因為不同的細胞種類Oncogene時間點等因素造成,但總而言之,都證實OIS過程會影響細胞對葡萄糖的代謝

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    去氧核醣核酸(核甘酸,Deoxyribonucleotide triphosphates, dNTPs)為細胞核及粒線體DNA複製修復的主要原料[1]。許多疾病(包含癌症)會造成體內dNTPs表現量異常[2]。在此篇期刊中證實,在發生OIS的過程中,體內dNTPs表現量會顯著性地降低,主要的原因是體內的ribonucleotide reductase M2 (RRM2)表現量下降(圖一)。

核甘酸代謝.tif

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       人的生命週期含有生老病死這四個階段,而細胞的生命週期稱為細胞週期,分為四個時期:G0/G1 (準備複製DNA的前置時期)、S (複製DNA)、G2 (含有兩倍的遺傳物質,並準備做分裂)、M (進行分裂)。正常細胞都需要遵守這生存規則,否則可能會踏上死亡的道路,但是往往在乖寶寶心中,總會有著叛逆、黑暗面,當細胞叛逆地不遵守規則時,則可能誘發癌症的產生

 

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       近幾年來,全球罹患糖尿病人口數持續增加,更是一大社會經濟壓力。以美國為例,糖尿病發生率及流行病學與年齡成正比,其中在65歲以上就有25.9%,相較於全球的9.3% 高出許多。在60歲以上的成人中,因肥胖而得第二型糖尿病皆保持超過30%。因此,糖尿病是主要造成許多老化相關疾病的原因之一,包括腎臟衰竭、心血管疾病、中風、傷口不易癒合、易感染、憂鬱,甚至可能造成認知衰退。儘管對糖尿病以及其併發症的致病機制,已經有一定的了解,但是目前對於糖尿病及其併發症的治療功效仍有限,因此需要發展新的治療標的及策略,應用於治療及預防第二型糖尿病及相關併發症。

 

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RAS家族

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   老化指數:以65歲以上人口數對比於0-14歲人口數,當老化指數大於100時,代表其人口老化情形嚴重。在過去內政部資料統計,2011年全台僅有3縣市破百,但於去年指數破百縣市飄高至14縣市[1]

    從內政部的統計資料顯示,台灣老化縣市前五名為:嘉義縣雲林縣澎湖縣南投縣以及屏東縣,而年輕縣市前五名個別為:新竹市桃園市新竹縣台中市以及連江縣(圖一)。因此,在未來需要投入更多心力在老化過程中身體器官衰老產生的疾病上。

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來自三個RAS基因產生的四種不同的RAS蛋白(NRASHRASKRAS4AKRAS4B)具有高度相同的特性,包含:(1) 約有82-90%的胺基酸序列是相同的, (2) 蛋白質摺疊結構, (3) 生物化學功能特性。RAS蛋白N (末端)164個胺基酸的序列構成G domainG domain主要與GDPGTP結合的位置,其中包含了兩個區域—Switch (S)Switch (S),調控GDPGTP結合,以及構型的改變,因此這個位置的胺基酸序列是高度相同的。然而,RAS蛋白的C端為變異度較高的區段,胺基酸序列相似度較低,這個變異度高的地方就是影響不同的RAS蛋白修飾及會產生不同功能之處,此區段稱為C-terminal hypervariable region (HVR)。

近年來陸續有研究發現,四種RAS蛋白的不同主要是因為在HVR位置上蛋白轉譯後修飾的差異,以下介紹幾種RAS蛋白的轉譯後修飾:

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    隨著老年人口比例上升,老化過程產生的疾病逐漸被重視。Oncogene的活化、DNA損害、氧化傷害及化學藥劑導致細胞老化(senescence),當細胞老化時,細胞型態會趨向大且扁平的型態,並且細胞內β-galactosidase酵素活性會增加,而在OIS的過程當中,主要受到p53/p21及pRb/p16訊息的路徑調控。

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       p53家族由一組轉錄因子 (Transcription factors)組成,成員有p53、p63及p73,這個家族的整體蛋白質結構從黑腹果蠅到人類被高度的保留。

p53家族的共同基因結構由三個主要結構域 (Domain)構成:

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       1961年,Leonard Hayflick及Paul Moorhead發現在細胞培養過程中,正常人類纖維細胞的增生能力其實是有受限制的,且細胞週期呈現停滯 (Cell cycle arrest) 狀態,並將這現象稱為細胞衰老 (Cellular Senescence),同時推測細胞衰老可能會導致老化現象 (Ageing)。

 

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       老化可以定義為正常身體功能的逐漸產生生物性的損傷,並伴隨著對壓力反應的能力降低和顯著的增加發病率和死亡率的風險,這種複雜和多因素參與的老化過程對器官的功能及整個生物體的功能產生直接影響,最終導致健康狀態惡化,其中最具代表性的疾病包括癌症,心血管疾及神經退化性疾病。由於這過程涉及多種的機制,目前希望能更深入地了解老化的分子機制,並期望能應用於延長人類壽命為深遠的目標。

       最近已有科學家精確地定義所謂的“老化表型 (Aging phenotype)”將這些標誌分為三個不同的類別:

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        身體老化的現象引起普羅大眾熱衷於抗老化的活動或醫療行為,例如;醫療美容、再生醫學 (Regenerative medicine)或回春療法 (Rejuvenation medicine)。過去文獻中,科學家利用基因工程的方式使老鼠的粒線體聚合酶 (Mitochondrial polymerase)的校正效率變差,使粒線體DNA在進行合成時容易發生錯誤,實驗結果證實粒線體DNA突變的確會加速老鼠的老化。此外,在端粒酶缺陷的老鼠體內會造成粒線體功能異常,使體內組織萎縮、幹細胞耗盡、器官衰竭及組織無法進行修復的情形產生,最終導致老化,而且有許多研究也發現在百歲人瑞體內的端粒酶的長度與人類壽命有正向關聯性,也就是端粒酶較長的人,整體的健體概況有顯著的改善,且與年齡相關之疾病的發病率普遍較低、認知功能和脂質代謝的狀況較一般長度端粒酶的人有得到明顯的改善。目前已證實粒線體DNA (Mitochondrial DNA, mtDNA)發生突變是主要能夠驅動體內多種系統老化的主要原因之一,在人類老化的過程中,粒線體DNA會由於體內不斷產生氧化壓力所導致的DNA受損或是在DNA進行複製和合成所形成的錯誤配對等原因,導致這些基因序列錯誤,簡單說也就是突變,持續性的在體內的細胞中累積,造成細胞進行性的邁向老化的深淵。

       現代慢性疾病主要源於久坐的生活方式和過量的能量攝入,科學家已提出無可置疑的證據表明,運動的確能增加端粒酶活性和減少衰老標誌物 (Senescence markers)的產生 [2],其中,耐力運動 (Endurance exercise)延長了預期壽命,降低了囓齒動物和人類的慢性疾病的風險 [3,4],但其詳細的機制仍是未知的。

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       研究表明,嬰兒的出生體重受基因的影響,這些基因也與後來發生一系列疾病的風險相關,包括心臟病和第2型糖尿病。

       科學家說,出生嬰兒體重之變異有六分之一是取決於基因的不同,而這些基因與成人疾病有高度相關,例如:高血壓,因此這個研究結果證實不僅僅環境因素會影響嬰兒的體型和未來罹患疾病的風險,基因在胎兒發育的過程中也扮演一個至關重要的角色。

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今天聊聊最近在健檢界非常有名的「基因檢測」,

在台灣因為醫療資源豐富的關係(台灣健保真的是全民福利),

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        RAS 蛋白的氨基酸序列中有許多容易造成突變的位點,這些突變位點的變異性也是造成RAS蛋白表達異常及功能上可能產生Gain-of-function的主要原因之一,其中,又有三個位置是最常見的突變位點 (Hotspot)—G12G13Q61,可能產生的突變包含:G12VG12RG13DQ61L[1] (圖一)

圖一、胺基酸縮寫整理表[1]

       KRAS mutation frequency中,有83%G12 mutationG13 mutation11%Q61 mutation則比例較低,僅2%。而在NRAS mutation frequency則是以Q61為最常見,其次為G12G13HRAS mutation frequency則是三者比例差不多。此外,這些不同位點的突變可能形成的癌症類型也很不同,例如:人類皮膚黑色素瘤 (Melanoma)RAS mutation主要來自於NRAS Q61 mutation,而NRAS G12 mutation則較少;相反地,急性骨髓性白血病 (Acute myeloid leukemia)則主要由於NRAS G12 mutation;而胰腺導管腺癌 (Pancreatic ductal adenocarcinoma; PDAC)RAS muation則主要為KRAS G12 mutationG13Q61則較少,大腸直腸癌 (Colorectal adenocarcinoma; CRC)則主要為KRAS G13 mutation

        由下圖舉例說明,KRASG12G13 mutation在不同類型的癌症中之突變率差異,隨著Cancer type而有很大的不同,有些類型的癌症發生原因中,由KRAS所造成的突變點幾乎都來自於同一種突變位點所造成[3]

圖二、KRAS hotspot mutation

            這些結果顯示,RAS不同位點具有不同的功能,而且這幾個Hotspot都是容易致癌的位點,並隨著所在之組織或器官而有所區別[1]

Reference

1.G. Aaron Hobbs, Channing J. Der, et al. RAS isoforms and mutations in cancer at a glance. Journal of Cell Sci. 2016; 129:1287-1292.

2.http://wlhunag.blogspot.tw/2012/06/blog-post.html

3. Cyriac Kandoth, Michael D. McLellan, Fabio Vandin, et al. Nature. 2013; 502:333-339.

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